Родился приблизительно в 315 году в Иерусалиме.
Человек мягкого характера, склонный к миротворчеству, Кирилл был рукоположен во священника епископом Иерусалимским Максимом, который доверил ему готовить к крещению «катехуменов» («слушателей»).

С 350 года он сам был назначен архиепископом Иерусалима, но трижды его сгоняли с кафедры, так что он провел в изгнании в общей сложности шестнадцать лет. Первый раз причиной конфликта был спор Кирилла с митрополитом Кесарийским Акакием, считавшим, что епископ Иерусалима обязан ему подчиняться; Кирилл же подчеркивал, что Иерусалимская церковь восходит прямо к апостолам, и этим выше Кесарийской. С этим доводом Акакий вынужден был считаться, и это помогает понять особое отношение к Риму, появившееся уже в ту эпоху: тут к авторитету Римской церкви как основанной апостолом, добавлялось и незаурядное положение Петра среди учеников Спасителя. Тогда Акакий собрал собор (только из верных себе епископов), который осудил Кирилла за нерадивое отношение к церковной собственности: во время голода святой начал продавать церковные вещи, покупая на выручку хлеб для голодающих.

Покинув Иерусалим, Кирилл нашел прибежище в Тарсе у епископа Сильвана и жил здесь, пока его
апелляция рассматривалась высшим судом. Через два года после низложения Кирилла его апелляция была рассмотрена на поместном Селевскийском соборе, который Кирилла оправдал, а Акакия низложил. Тот отправился в Константинополь и убедил императора Констанция созвать новый собор; в частности, на повелителя подействовал рассказ о том, что Кирилл продал
драгоценное одеяние, пожертвованное его отцом Константинопом Иерусалимской церкви, и это-де одеяние купили актеры и в него наряжались на представлениях. Так, через год после оправдания Кирилла, он был осужден и вторично изгнан. Но в 361 г. после смерти Констанция
его преемник Юлиан вернул из ссылки всех епископов, изгнанных предшественником. Именно в Иерусалиме Юлиан, ненавидевший христианство, начал работы по восстановлению Храма Соломонова, чтобы посрамить христиан. Кирилл отнесся к этому спокойно, и оказался прав,
работы окончились неудачей.

После смерти Юлиана новый император Валенс опять приказал вернуть в ссылку всех, кого Юлиан освободил. Так в 367 году Кирилл вновь покинул Иерусалим. Но совсем через короткий срок восшедший на престол император Феодосий окончательно признал Кирилла невиновным и последние восемь лет своей жизни он провел в относительном спокойствии. Его не судили, не обвиняли в ереси, зато сам Иерусалим его глубоко возмущал. Превратившись в центр
паломничества, город стал прибежищем алчных и порочных людей. Кирилл обратился за помощью к Антиохийскому собору, и ему прислали Григория Нисского, который, однако, ничего не смог сделать и только написал острую сатиру, бытописующую нравы «святого града». Вместе с Григорием в 381 г. Кирилл присутствовал на втором Вселенском соборе и принял введение слова «единосущный» в Символ веры.

Кирилл скончался в Иерусалиме в 386 году.

1882 году Папа Римский включил Святого Кирилла Иерусалимского в числе Учителей Церкви (Святым Отцом его почитали издревле).

 Память — 18 марта.