Происходил родом из Этрурии. В юности получил прекрасное по тем временам образование (был учеником Святого Целестина I Римского) и имел возможности сделать неплохую светскую карьеру, но, стремясь к духовной жизни, избрал для себя иной жизненный путь и стал архидиаконом при святом Папе Сиксте III (432—440), а после его смерти был избран, 19 августа 440 года, на папство. Выборы проходили в отсутствие Льва. Он находился по заданию императора Валентиниана III в Галлии. По возвращении в Рим — 29 сентября 440 года — принял посвящение. Став Папой, боролся с восточной ересью — манихейством и пережитками язычества. Потоки беженцев из Африки (Карфаген и Нумидия были захвачены вандалами) захлестнули Рим. Папа разрешил беженцам селиться в Риме при условии полного отречения от ереси.
Лев I развил учение о верховенстве Римского Епископа над другими христианскими Патриархами. Основным аргументом для признания примата Папы послужило обещание Христа, данное им Апостолу Петру: «Я говорю тебе: ты — Петр, и на сем камне Я создам Церковь Мою, и врата ада не одолеют её; и дам тебе ключи Царства Небесного: и что свяжешь на земле, то будет связано на небесах, и что разрешишь на земле, то будет разрешено на небесах. (Мф.16:18-19)» Петр, будучи, таким образом, главою Церкви, поставленным самим Христом, и являясь вместе с тем первым Епископом Рима, утвердил верховенство Римского Первосвященника над всеми остальными христианскими Патриархами.
В 452 году Папа Лев I встречался с Аттилой, дал ему прозвище «бич Божий» и уговорил его не разрушать Рим. В честь этой победы Лев отдал распоряжение — перелить статую Юпитера Капитолийского в фигуру Апостола Святого Петра, которая была установлена в базилике Святого Петра в Ватикане. Рядом с базиликой Святого Петра Папа Лев открыл два монастыря — Святого Иоанна и Святого Павла.
В 455 году Папа Лев I встретился с вандалом Гейзерихом, но не смог переменить его намерение захватить город. Однако когда Гейзерих вторгся в Рим, Папа сумел убедить его не предавать город разрушению, не жечь зданий и не проливать невинной крови.
Сохранились письма Льва I. Он переписывался с Евтихием и Святым Флавианом Константинопольским, в послании Четвёртому Вселенскому Собору принял сторону последнего.
Папа Лев Великий скончался 10 ноября 461 года.
День его памяти – 10 ноября.